El metabolismo del colesterol VLDL desempeña un papel importante en la eliminación de los triglicéridos y el colesterol de la circulación. Sin embargo, este proceso está altamente regulado y la maquinaria celular que subyace a su regulación ha sido completamente caracterizada recientemente. Comprender los eventos moleculares y celulares que contribuyen a la producción y secreción excesiva de triacilglicéridos ayudará a identificar objetivos farmacológicos para reducir las complicaciones de enfermedades asociadas con la hipertrigliceridemia.

La síntesis de fosfolípidos de membrana por las enzimas PEMT y proteína resistente a múltiples fármacos 2 (MRP2) proporciona los sustratos lipídicos necesarios para el ensamblaje, transporte y secreción de VLDL. Además, estos lípidos también son esenciales para la biogénesis de las membranas de RE/Golgi que sirven como compartimentos para el transporte y secreción de lipoproteínas. Ratones genéticamente modificados que carecen de PEMT o MRP2 muestran una mayor susceptibilidad para desarrollar enfermedad vascular aterosclerótica. Por lo tanto, la regulación de estas proteínas es un determinante importante de los niveles plasmáticos de triglicéridos y colesterol.

Las lipoproteínas son partículas complejas que contienen triglicéridos, colesterol y apolipoproteínas que transportan lípidos importantes por todo el cuerpo. Las lipoproteínas ricas en lípidos más grandes son los quilomicrones, que se derivan del lumen intestinal y transportan lípidos dietéticos. Están asociados con las apolipoproteínas A1-48, B100, CI, CII y CIII. Los VLDL son partículas ricas en triglicéridos que se producen en el hígado y contienen principalmente Apo B-100. Están enriquecidos con colesterol y apolipoproteínas B-100, CII, CIII y CIII.

Después de ingresar a la circulación, los quilomicrones son eliminados rápidamente por el hígado y sus remanentes se denominan lipoproteínas de densidad intermedia (IDL). La IDL contiene triglicéridos y ésteres de colesterol y está asociada con las apolipoproteínas B100, CI, CII, CIII, CIII y E. El hepatocito puede extraer colesterol de la IDL mediante endocitosis mediada por el receptor de LDL o transferir ésteres de colesterol a lipoproteínas más grandes, incluyendo los VLDL.

Los lípidos en la IDL son liberados de su núcleo que contiene apoB por lipasas hepáticas que generan ácidos grasos libres y ésteres de colesterol. Los ácidos grasos se incorporan a los triglicéridos de los VLDL, que luego abandonan el hígado. El hepatocito puede entonces reesterificar los triglicéridos y convertirlos en ésteres de colesterol a través de la sintasa de colesterol. Este paso se acelera en presencia de acetil CoA y fosfatidilcolina.

El hepatocito puede luego reabsorber los ésteres de colesterol en los VLDL y entregarlos a otras células. El hepatocito también puede captar colesterol directamente desde la membrana plasmática utilizando el receptor scavenger de clase B tipo 1 (SR-BI) y la proteína 1 similar a Niemann-Pick C1 (NPC1L1). Alternativamente, el hepatocito puede captar IDL que contiene ésteres de colesterol mediante un mecanismo que involucra una forma no asociada a lipoproteínas de aciltransferasa dependiente de ATP hepática, el transportador de ácido hepático 2 (HAT2) y la quinasa serina/treonina transmembrana asociada al virus de la hepatitis D p40. El hepatocito también puede eliminar el exceso de colesterol del plasma transfiriendo los ésteres de colesterol a las HDL, un proceso que se ve favorecido en presencia de lipasa hepática y fosfatidilcolina oxidoreductasa.